孙志强医生的科普号

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013版）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31—34%，在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行，共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。作为一种侵袭性NHL，DLBCL的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈。既往，DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约1/3患者生存期在5年以上。利妥西单抗联合化学治疗方案的出现进一步将DLBCL患者长期生存率明显提高。而PET-CT引入疾病评估体系后，能更精确地指导临床的治疗和判断疾病的预后。现参照《ESMO弥漫大B细胞淋巴瘤诊断、治疗和随访的临床推荐》以及《NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤分册》，并结合中国的实际情况，我们制定了本指南。一 定义DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的2倍。在WHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型、免疫母细胞型以及间变型，特殊的少见压型如纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞/组织细胞型等。二、诊断、分期及预后1.诊断：DLBCL依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCET1、FOXP1、IRF4/MUMI、Ki-67及CD21进行检测。某些病例可选做cyclinD1、k/r、CD138、EBV、ALK、HTLV1等。疑有病变的淋巴结应尽量完整切除行病理检查，细针穿刺或粗针穿刺活检一般不适用于初发淋巴瘤的诊断。在特定情况下，无法对可疑淋巴结进行切除活检时，细针或粗针穿刺活检联合其他辅助技术（免疫组化，流式细胞术，PCR技术扩增克隆性免疫球蛋白轻、重链基因（IgL、IgH）和T细胞受体*（TCR）基因重排，针对t(14;18)、t(8;14),t(3;v)FISH检测等）可以对淋巴瘤进行诊断（参照2012叛NCCN指南的建议）。如果所取的组织其检查结果无法帮助临床医师对疾病作出诊断，应该再次进行活检。DLBCL是一种多基因作用所致的肿瘤，显示基因学的异质性。随着DNA微阵列（DNA microarray）技术的出现，依据基因表达模式的不同，将DLBCL分为生发中心B细胞样淋巴瘤、活化B细胞样淋巴瘤和第三压型DLBCL。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、BCL-6、GCET1）和非生发中心的B细胞标志（FOXP1、MUM1）可将DLBCL分为GCB压型和nonGCB压型，尽管这种应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议，但仍建议保留此病理分型以进一步积累数据。2.分期及预后：目前分期采用Ann Arbor/Cotswords分期系统对DLBCL患者进行分期。通过全面的分期检查，可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范围及患者的机体状况。但是其对患者预后判断的临床价值不及国际预后指数（IPI），因此在制定最佳治疗方案时并不建议作为主要参考因素。IPI是目前公认的DLBCL预后判断指标，预后不良包括：年龄大于60岁、病变为III/IV期、LDH>正常值上限、ECOG体能状态评分>=2及结外侵犯部位>=2处。低位组（0-1分）、低中危组（2分）、高中危组（3分）、高危组（4-5分）患者5年总生存率分别为70-80%、50-60%、40-50%和20-30%。年龄调整的IPI以病变为III/IV期、LDH大于正常值上限、体能状态ECOG评分大于等于2作为评分标准，适用于年龄大于30岁的患者。三 治疗1.治疗前评估：治疗前必须进行以下检查项目（1）病史包括B正在。（2）体格检查：包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝脾和腹部肿块。（3）体能状态。（4）实验室检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图，LDH，β2微球蛋白。（5）除常规检查外，DLBCL患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在37.5px以上。（6）检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBV DNA拷贝数以及HIV，对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。（7）影像学检查：a所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查；b、PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；c、心脏超声检查；d、胃肠道受侵犯时行胃肠内镜检查；e、中枢神经系统（CNS）受侵犯时行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）检查。2.一线治疗方案选择：在利妥西单抗问世之前，传统的以蒽环类为基础的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案是DLBCL的一线治疗，随着利妥西单抗的应用，DLBCL患者的长期存活率得到明显改善，这使得DLBCL成为有可能实现长期无病生存的一种恶性肿瘤。目前推荐的一线治疗选择：（1）年轻（年龄小于60岁)低危（aaIPI0-1分）患者：标准治疗为6-8个疗程的R-CHOP21.MInT研究亚组分析结果提示，aaIPI为1分的患者对aaIPI标准治疗的应答水平总体上低于aaIPI为0分的患者，因此有必要进一步进行治疗分层。aaIPI为0分的患者可考虑6个疗程R-CHOP21方案；而aaIPI为1分的患者则考虑8个疗程R-CHOP21方案，若患者同时伴有巨大肿块（>=187.5px）可在8个疗程R-CHOP21方案是基础上加入受累野放疗（RT），或直接采用高强度R-CVBP方案。（2）年轻高危（aaIPI>=2分）患者：目前尚无标准方案，推荐在R-CHOP的基础上增加药物或给药密度以提高疗效。对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也推荐进行自体造血干细胞移植（AHSCT)作为巩固治疗。（3）老年（年龄大于60岁）患者：考虑8R-6CHOP21治疗。对于其中的超高龄（年龄大于80岁）患者，若无心功能不全，则推荐6个疗程的R-minniCHOP21方案，若存在心功能不全，则应慎用阿霉素。如为睾丸DLBCL，在接受化疗之后建议行对侧睾丸放疗。3.CNS预防治疗：中高危和高危患者，特别是对于1个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS复发的风险。CNS预防治疗对于这些患者是必须的。睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗。4.复发、难治患者的治疗选择：可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗+利妥西单抗或个体化方案。如患者具备移植条件且达CR或部分缓解（PR）则于化疗后行造血干细胞移植（HSCT）+局部RT（30-40Gy），或进入临床试验，如患者不具备移植条件或治疗之后疾病状态仍为稳定或进展进入临床试验或行最佳支持治疗。5.并发症治疗：（1）CNS侵犯的防治：存在鼻旁窦、睾丸和股市受累，或是LDH升高且有两个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤CNS侵犯风险，可考虑4-8次鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）+阿糖胞苷（ARA-C）或3-3.5g/m2MTX静脉滴注作为预防，若患者同时存在CNS实质受累则应考虑将全身性MTX加入治疗方案，若患者同时存在软脑膜受累则考虑4-8次鞘内注射MTX+Ara-C 3-3.5g/m2 MTX静脉滴注。（2）心脏不良反应的防治：主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年患者尤为重要、阿霉素在450-550mg/m2，表柔比星低于900mg/m2.（3）HBV再激活：我国DLBCL患者的HBV携带率较高，使用化疗药物或利妥西单抗均可能引起HBV的再激活，导致暴发性肝炎等严重后果。根据美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会（APASL）关于HBV再激活的管理建议，所有计划接受化疗或利妥西单抗治疗患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原（HBSAg），若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果HBV DNA小于等于2000IU或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗。反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和（或）利妥西单抗治疗期间，应密切监测HBV各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点（乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg））阳性患者出现HBeAg血清转换，HBV DNA持续处于不可检测水平，以及HBeAg阴性患者的HBsAg消失。四、随访1.时间：完成治疗后第1年每3个月1次；第2年每6个月1次，3年以上每年1次。2.内容：血常规、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、EKG、腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）B超、X线胸片（正侧位）或CT，以及其他必要检查。五、疗效标准疗效评估建议在治疗完成后8周进行，具体标准见表1、2.国际临床研究提示基于PET/CT的中期疗效评估存在一定的预后价值，可考虑在完成2-4个疗程的治疗后进行。评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的RT，评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线方案，而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。附录：治疗方案汇总1.一线治疗方案：R-CHOP21：利妥西单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（1类）；R-剂量调整EPOCH：利妥西单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素（2B类）；R-minniCHOP21:利妥西单抗+减剂量的CHOP21(剂量降为标准剂量的二分之一至三分之一）。2.对左心功能不全患者的一线治疗方案：R-CHOP：利妥西单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松；R-CHOP：利妥西单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松。3.一线巩固治疗：治疗后达到CR的高危患者可以考虑进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植。4.二线治疗方案：（考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）：DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）+利妥西单抗；ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷）+利妥西单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）+利妥西单抗；GemOX(吉西他滨+奥沙利铂）+利妥西单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）+利妥西单抗；MINE（美司钠/异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）+利妥西单抗；剂量调整EPOCH（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥西单抗。5.二线治疗方案（不考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）：临床试验；CEPP+利妥西单抗；EPOCH（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥西单抗。

CML的治疗方案推荐（一）CML慢性期患者的初始治疗 1．TKI治疗：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首迭伊马替尼400 mg．每日1次（图I）。治疗期间虚定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，参照符合中国人特点的CML患者治疗反应标准（表1）进行治疗反应评估，随时调整治疗方案。早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、次佳反应以及治疗失败。治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换第二代TKI．如尼洛替尼或达沙替尼，有合适供者的患者可考虑行alll--HSCT，频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，伊马替尼耐受不佳的患者应及时更换第二代TKI。良好的服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗，详见后文。（二）CML进展期治疗 I．加速期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI．病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血于细胞供营来源，可考虑行allo-HS CT'。存在T3151突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT,有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 2．急变期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位町行新药试验。第二代TKI的选择对于伊马替尼治疗不耐受、反应欠佳或失败的患者考虑换用第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则： 1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。 2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于尼洛替尼或达沙替尼选择具有较为明确的指导意义：①T3151:二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案；②F317 UV/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效；③Y253H、E255 K/V、F359C/V/I：选择达沙替尼更易获得临床疗效。

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2010年10月日本胃癌学会修订出版了日本《胃癌治疗指南》第3 版，以附本形式发表了首版《胃恶性淋巴瘤诊疗指南》（以下简称指南）。鉴于近年恶性淋巴瘤研究进展迅速，分类精细，诊断准确，治疗主导地位由外科治疗转变为非外科治疗，而且治疗效果明显提高，诊治诸方面均发生了很大变化，不易为非专业医师正确掌握。该指南以胃恶性淋巴瘤为主题，以其诊断、治疗为重点，简明概要地介绍了当今胃恶性淋巴瘤的进展与现状。本文解读该指南主要内容并略加论述，以资裨益于广大临床同道参考应用。1 概述 胃恶性淋巴瘤，主要有黏膜相关淋巴样组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，为低度恶性（indolent）B 细胞淋巴瘤和高度恶性（aggressive）弥漫大B 细胞淋巴瘤（duffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），还有滤泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等B 细胞淋巴瘤，成人白血病淋巴瘤等T细胞淋巴瘤，但MALT 淋巴瘤和DLBCL 以外者少见。本指南重点论述前两者，均为非霍奇金淋巴瘤。2 诊断胃MALT 淋巴瘤：约占胃恶性淋巴瘤的40%。男女比例相等。青年到老年均可发生，发病平均年龄60岁。多有腹痛、消化不良等非特异性表现。胃镜可见多发糜烂、溃疡、黏膜褪色，类似早期胃癌；铺路石样黏膜，黏膜下肿瘤样隆起，皱襞肥厚等多样性、多处表现。发病多以幽门螺旋杆菌（HP）感染滤泡性胃炎为背景，临床经过缓慢，预后良好，5、10 年存活率为86%和80%。 胃DLBCL：约占胃淋巴瘤的45%~50%，发病中位年龄60 岁。多有腹痛、呕吐等狭窄症状及便血等。胃镜呈Borrmann1、2 型样溃疡，皱襞肥厚等。发病与HP菌感染无明确关联。其中一部分混合有MALT淋巴瘤成分。纯高度成分恶性淋巴瘤，部分与EB病毒（epstein-barr virus，EBv）有关。2.1 病理及基因诊断 恶性淋巴瘤主要靠病理组织学确定诊断。HE 染色胃低度恶性淋巴瘤可见淋巴样细胞浸润和胃腺破坏（图1）；胃高度恶性淋巴瘤为片状过渡型母细胞（图2）。此外，可行免疫组化抗体CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD23、CD79a、cyclinD1、BCL2等检测。用流式细胞术做细胞表面标志kappa/lambda、CD14、CD20、CD5、CD23、CD10检查，MALT淋巴瘤特异性（t 11；18）（q21；q21）染色体易位、AP12-MALT1 融合基因阳性（胃约占20%）等检查。2.2 临床分期诊断 应用1994 年卢加诺（Lugano）国际会议修订的消化管恶性淋巴瘤临床分期（表1）。行消化管内镜，颈、胸、全腹CT，PET，腹部超声检查，血常规、生化学、s-IL2R、骨髓穿刺等检测。胃淋巴瘤还应增加胃超声内镜、HP 检测。DLBCL 的国际预后因子（IPI）：年龄、病期、血清LDH、体能状况（performance status，PS）、结外病变数，了解IPI也很重要。3 治疗 首先简要回顾近20余年胃恶性淋巴瘤外科与非外科治疗的研究情况。早在1984年Maor等报告9例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤采用化疗和放疗，仅1例复发。之后，更多报告证明早期胃淋巴瘤不行外科治疗可获得良效。1991年Avites等前瞻性研究比较52例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤化疗或外科+化疗的结果，两组无复发存活率及全组存活率差异均无统计学意义。相继还有一些同样结果报告。结论是早期胃淋巴瘤行化疗、放疗可取得良效，不必要附加外科治疗。3.1 胃MALT淋巴瘤治疗3.1.1 除菌治疗3.1.1.1 适应证与随诊 除菌治疗是Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的首选标准治疗方法，日本作者报告有效率为70%~80%，Yoon等报告有效率为80%~95%（表2）。除菌治疗后MALT 淋巴瘤消退时间为2~3 个月至数年。需定期行内镜检查。日本规定为6 周行胃镜、胸、腹部CT 检查判定效果，以后第1年每3个月、第2年每4 个月、第3年每6个月、第4 年后1年复查1次胃镜和CT 检查。3.1.1.2 治疗方法 HP（+）均首选除菌治疗，HP（-）者尚无共识。可获得缓解病例效果，故多数主张除菌治疗。其标准治疗方案是质子泵阻断剂、阿莫西林、克拉霉素三剂联用1 周。具体用药方案：克拉霉素200mg，阿莫西林750mg，兰索拉唑30mg（我国常用奥美拉唑），2次/d，早晚餐后服，连服7d。3.1.1.3 除菌治疗抵抗病例 （1）胃镜见黏膜下肿块型；（2）深达固有肌层；（3）含有DLBCL 成分；（4）区域以外淋巴结转移阳性（进展期）；（5）HP（-）病例；（6）t（11；18）（q21；q21）染色体易位和融合基因AP12-MALT1（+）;（7）其他染色体易位等。经完全除菌治疗后多数仍残留淋巴瘤细胞。3.1.1.4 除菌治疗抵抗病例的2 次治疗 现尚无标准治疗。对限局期病例行放射治疗或手术治疗（同胃癌根治术），对进展期病例选择化疗，Ⅱ期以上的MALT淋巴瘤行由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松组成的联合化疗（CHOP）方案，B细胞恶性淋巴瘤可加利妥昔（或叫美罗华rituximab）。3.1.2 放疗 适于MALT淋巴瘤Ⅰ~Ⅱ1期病例，治疗后淋巴瘤残留或HP（-）者行胃、胃周淋巴结30Gy/20次治疗。除菌治疗后施行放疗的时间尚无共识。胃镜检查有增恶倾向或症状复发则应行放疗。美国《NCCN 诊疗指南》规定，除菌3个月后发现淋巴瘤残存且有症状，或6个月后淋巴瘤残存，无论有无症状均应行放疗。3.1.3 化疗和抗体疗法 胃MALT淋巴瘤为低度恶性、进展缓慢，且多在Ⅰ、Ⅱ期发现，首选除菌疗法，但低度恶性进展期淋巴瘤通常用化疗难以治愈。对Ⅱ期以上病例则选择全身性MALT 淋巴瘤治疗方法，治疗目标是改善症状，延长生存时间。 初始治疗有化疗、抗体疗法、抗体联合化疗。 化疗：标准化疗方案尚未确定。现有CHOP方案及环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙（CVP）方案。最近，应用CHOP疗法和CVP+rituximab 方案取得良好疗效，故多采用。 CHOP 方案：环磷酰胺750mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2静脉滴注，仅首日1次；泼尼松龙100mg 口服，1~5 次/d。 抗体疗法与抗体联合化疗：抗体指利妥昔单抗，是嵌合鼠/人单克隆抗体，作用于前B细胞和成熟B细胞上的CD20抗原，特异性结合，引发B细胞溶解的免疫反应。常用方案为利妥昔与化疗联合应（R-CHOP）方案，是治疗DLBCL的金标准方案，完全缓解率（CR）达77%~86%，3 年存活率为67%~93%，5年存活率达47%~79%。 适应证：MALT淋巴瘤化疗和抗体疗法治疗的主要对象是进展期（Ⅲ、Ⅳ期）病例，限局期MALT淋巴瘤除菌治疗失败、不适应放疗或复发病例，不适应手术或不欲手术者。 另外还有氟达拉滨（fludarabine）+ rituximab 方案。 对治疗抵抗和多次复发性进展期MALT淋巴瘤，采用大剂量化疗，自家造血干细胞移植。同种造血干细胞移植正在研究试用，疗效未确，宜慎重选择。3.1.4 外科治疗 胃MALT淋巴瘤曾采用外科治疗。因为病灶多发、范围广，多行全胃切除术，并按胃癌治疗标准行淋巴结清除术。淋巴结转移率并非很低，有时包含No.10淋巴结的N2转移（+）。病理检查无DLBCL成分者，治疗效果极佳。近年，首选HP除菌治疗。应注意病灶内混杂存在DLBCL成分，原来为HP（-）者，除菌治疗不适应者应行非除菌治疗。采用放疗和化疗可能有效。只有不适应放疗和化疗者才考虑手术治疗。MALT淋巴瘤引起严重出血和穿孔的可能性甚少。有一种例外情况，即合并胃癌者如不必行全胃切除，则行适当范围的胃切除，再加非外科治疗。应选择施行全胃切除。3.2 胃DLBCL治疗3.2.1 化疗、放疗 初始病例进展期（Ⅱ期以上）：不宜行单一的局部疗法。成人行R-CHOP疗法6~8 个周期为标准治疗。国际预后指标（IPI）不良因素（＞61岁、Ⅲ期以上、pS2分以上、血清乳酸脱氢酶（LDH）升高、结外病变多于2枚），其中3项以上（+）者预后不良。当前临床试用方案有自家造血干细胞移植联合大剂量化疗（HD-SCT）和新药试用。初始病例限局期（Ⅱ期以下）：Binn等报告手术+化疗3~4 个周期与仅化疗组比较差异无统计学意义。德国和日本学者报告手术与化、放疗联合治疗的存活率差异无统计学意义。现在的手术适应证仅为穿孔和大出血。研究结果表明限局型DLBCL的标准治疗方案：R-CHOP 疗法3 个周期后+放疗40Gy。但长期随访发现晚期复发有增加倾向。目前，对CHOP 疗法8个周期或4个周期后是否加放疗，其评价尚不完全明确。NCCN指南推荐对直径10cm以上的巨大肿瘤，R-CHOP治疗6~8 个周期后+化疗。 总之，DLBCL初始病例标准治疗方案：限局期为R-CHOP疗法3 周期+放疗40Gy。进展期为R-CHOP疗法8周期，每3周为1周期。 复发病例治疗：除高龄者外采用更强的化疗，推荐自家造血干细胞移植联合大剂量化疗方案。更强化的化疗方案有：依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷、顺铂（ESHAP）；地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂（DeVIC）；依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素（EPOCH）。3.2.2 外科治疗 Ⅰ~Ⅱ1 期DLBCL行胃切除D2术后，5年存活率可达90%，5 年后可见复发。外科治疗后复发特征是远隔淋巴组织复发。DLBCL一般行放疗和化疗联合治疗，手术是局部疗法。如不适合放疗而行手术必需追加化疗。反之，不化疗按胃癌标准行根治术仍可获得治愈。 手术适应证：限定于非外科治疗过程中引起的大出血和穿孔等并发症病例及少数属于抢救性的外科治疗。发生并发症的病例往往骨髓抑制严重，紧急施行为高危手术。考虑到今后继续治疗，尽可能切除胃残留病灶，不必行系统淋巴结清扫，行必要范围的胃切除即可。此外，对不适于化、放疗者，亦可行胃癌标准根治术，按肿瘤部位及大小多行全胃切除术。

一、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）1、正常参考值：12-16秒。 2、临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用 来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。据报道，在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照的1-2倍最为适宜。 PT异常意义：1 、延长：先天性因子Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅹ缺乏症和低（无）纤维蛋白原血症；获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素K缺乏、肝脏疾病；血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂肝素和FDP以及抗因子Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅹ的抗体。2、缩短：先天性因子Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。3、口服抗凝剂的监测：凝血酶原时间是监测口服抗凝剂的常用指标，在ISI介于2.2-2.6时,凝血酶原时间比值在1.5-2.0 INR在3.0-4.5用药为合理和安全.世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围：非髋部外科手术前1.5-2.5;髋部外科手术前2.0-3.0;深静脉血栓形成2.0-3.0;治疗肺梗塞2.0-4.0;预防动脉血栓形成3.0-4.0;人工瓣膜手术3.0-4.0。凝血酶原时间；报告方式；即报告被检标本的凝血酶原时间（秒）也同时报告正常对照的结果（秒）并用凝血酶原比值报告之 待检血浆的凝血酶原时间 凝血酶原时间比值 = 正常血浆的凝血酶原时间二、国际标准化比值（international normalized ratio，INR） 1、正常参考值：0.8-1.5。 2、临床应用：INR是病人凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI 次方（ISI：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家表定的）。同一份在不同的实验室，用不同的ISI试剂检测，PT值结果差异很大，但测的INR值相同，这样，使测得结果具有可比性。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量，是一种较好的表达方式。 世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围如下： 临床适应症 INR允许范围 预防静脉血栓形成 非髋部外科手术前 1.5—2.5 髋部外科手术前 2.0—3.0 深静脉血栓形成 2.0—3.0 治疗肺梗塞 2.0—4.0 预防动脉血栓形成 3.0—4.0 人工瓣膜手术 3.0—4.0 国际标准化（凝血酶原时间）比值（INR）INR=XC X为患者血浆凝血酶原时间比值。C 为所的组织凝血活酶ISI值。范围：比值为0.82-1.15 意义同凝血酶原时间.三、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplatin time, APTT) 1、正常参考值：24-36秒。 2、临床应用：活化部分凝血活酶时间（APTT）是检查内源性凝血因子的一 种过筛试验，是用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，同时，APTT也可用来凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏，由于APTT的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT成为监测普通肝素首选指标。APTT异常表现的意义：一、活化部分凝血活酶时间测定(APTT)临床意义: 1、 延长:(1) 因子Ⅷ Ⅸ 和Ⅺ血浆水平减低,如血友病甲 乙.因子Ⅷ减少还见于部分血管性假血友病患者.(2) 严重的凝血酶原(因子Ⅱ) 因子Ⅴ Ⅹ和纤维蛋白原缺乏.如肝脏疾病.阻塞性黄疸.新生儿出血症.肠道灭菌综合征.吸收不良综合征.口服抗凝剂 .应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症(3) 纤容活力增强 如继发性.原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白(原)降解物(FDP)(4) 血循环中有抗凝物质.如抗因子Ⅷ或Ⅸ抗体,SLE等.2、 缩短 （1）高凝状态，如DIC的高凝血期，促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等。（2）血栓性疾病，如心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等。四、纤维蛋白原（Fibrinogen FIB）1、正常参考值：2—4g/L。 2、临床应用：纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，是凝血过程中的主要蛋白质，FIB 增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等，FIB减少主要见于DIC、原发性先溶亢进、重症肝炎、矸硬化和溶栓治疗时。 凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原三者同时检测已被临床用于筛查病人凝血机制是否正常，特别是心胸外科、骨科、妇产科等手术前检查病人的凝血功能尤为重要。 临床意义:1、纤维蛋白原减少:(<1.5g/l) 见于弥散性血管内凝血(DIC)和原发性纤溶症.重症肝炎和肝硬化.也见于蛇毒治疗(如抗栓酶.去纤酶)和溶栓治疗(UK.T-PA)故是它们的监测指标.2、纤维蛋白原增加:纤维蛋白原是一种急性时相蛋白,其增加往往是机体的一种非特异反应,常见于下列疾病:(1) 感染: 毒血症、肺炎、轻型肝炎、胆囊炎、肺结核及长期的局部炎症。(2) 无菌炎症：肾病综合症、风湿热、风湿性关节炎、恶性肿瘤等(3) 其它：如外科手术、放射治疗、月经期及妊娠期也可见轻度增高3、纤维蛋白原异常：纤维蛋白原异常是一种遗传性疾病。是常染色体显性遗传。患者纤维蛋白原含量可能在正常范围。但纤维蛋白原有质的异常，临床可无症或仅有轻度的出血倾向。五、凝血酶时间测定(TT)凝血酶时间延长： 见于肝素增多或类肝素抗凝物质存在、如SLE、肝病、肾病等，低（无）纤维蛋白血症、异常纤维蛋白原血症、纤维蛋白原降解产物（FDP）增多、如DIC、原发性纤溶等。凝血酶时间缩短：见于血标本有微小凝块或钙离子存在时。

患慢性髓细胞白血病的新农合患者可以在贵阳医学院附属白云医院直接报销

黔卫发〔2013〕61号 慢粒白血病等3个重大疾病方案 (1).

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的30%～40%。近10年来，随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（R）的应用，DLBCL的治疗取得了里程碑式的进步。针对利妥昔单抗联合化疗的多项国际多中心临床试验确立了依据国际预后指数（IPI）危险度、年龄等因素对DLBCL进行分层治疗的策略。这些研究表明，对DLBCL的治疗越来越细化、精确，强调分层、适度治疗。但是，在取得巨大进步的同时也引发了许多新的问题，解决这些问题无疑还需要开展多中心前瞻性临床试验。另外，这些研究结果均源自国外，鉴于东西方人群的遗传差异，有必要针对国内DLBCL患者开展多中心的前瞻性临床试验，以确立国人DLBCL的最佳治疗策略。 DLBCL的一线治疗 对于初治患者，主要依据年龄、IPI危险度分为老年（＞60岁）、年轻低危[校正年龄IPI（aaIPI）0～1分]和年轻高危（aaIPI 2～3分）DLBCL三个不同的层次进行治疗。 老年DLBCL 数项国际多中心前瞻性随机临床试验确立了R-CHOP方案的一线治疗地位。例如，法国的GELA研究、德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤（DSHNHL）研究组的RICOVER-60研究等均显示，R-CHOP组的无事件生存率（EFS）、无进展生存率（PFS）、无病生存率（DFS）、总生存率（OS）等均优于CHOP组。另外，RICOVER-60研究还提示，6疗程R-CHOP-14对于老年初治DLBCL是最佳选择。 年轻低危DLBCL MInT研究34个月随访数据显示，利妥昔单抗联合化疗组（413例）3年EFS（79%对59%，P＜0.0001）和OS（93%对84%，P=0.0001）均显著优于单纯化疗组（411例）。比较不同化疗方案，R-CHOP-21与R-CHOEP-21组3年EFS和OS相当，因此对年轻低危初治DLBCL患者推荐6疗程的R-CHOP-21方案。 年轻高危DLBCL 对于aaIPI为2～3分的年轻患者目前还没有公认的治疗方案，主要治疗策略为利妥昔单抗联合大剂量或高密集型化疗，缓解后进行自体造血干细胞移植（ASCT）。意大利GIMURELL研究结果显示，该治疗的4年FFS和OS分别为73%和80%，显著优于历史对照（44%和54%，P=0.001和0.002），且患者耐受性良好。 维持治疗 ECOG 4494研究提示，CHOP+利妥昔单抗维持（MR）治疗较单纯CHOP方案可显著提高2年FFS（74%对45%，P＜0.001），而R-CHOP与R-CHOP+MR两组间无显著差异（77%对79%，P=0.81）。因此，利妥昔单抗+化疗诱导缓解后的患者可以不接受利妥昔单抗维持治疗。 复发难治DLBCL的治疗 对于复发难治DLBCL的治疗策略主要是利妥昔单抗联合化疗诱导缓解后行ASCT。 前瞻性随机临床试验HOVON证实，对于CD20阳性的复发进展侵袭性淋巴瘤患者（DLBCL患者占89%～91%），R-DHAP治疗的客观缓解率（ORR）为75%，显著高于单纯DHAP组的54%（P=0.01）。中位随访24个月，R-DHAP组的EFS和PFS分别为50%和52%，亦显著优于DHAP组的24%（P<0.001）和31%（P< 0.002）。对于拟行ASCT的复发难治患者，诱导化疗中加入利妥昔单抗也有益于提高疗效。一项回顾性研究表明，22例接受R-DHAP+ASCT的患者2年OS显著高于历史对照组（74%对33%，P=0.0424）。 随着利妥昔单抗广泛应用于DLBCL的一线治疗，对于利妥昔单抗+化疗后复发难治患者的挽救治疗成为了目前另一个研究焦点。在GELA LNH 98-5研究中，接受R-CHOP化疗的患者复发后，利妥昔单抗联合挽救治疗并不能改善患者2年生存（P=0.23）。但帕拉乔斯（Palacios）等报告，接受过R-CHOP或R-CHOP样化疗后复发进展的淋巴瘤患者再次接受含利妥昔单抗方案疗效较好。 放疗的DLBCL治疗地位 对放疗在DLBCL中的作用历来存有争议。在利妥昔单抗前时代，SWOG 8736研究提示在Ⅰ期或Ⅱ期不伴巨大肿块的患者中，CHOP联合受累野放疗（IFRT）可减少化疗次数，而GELA LNH 93-1研究则显示强化疗如ACVBP方案优于CHOP+IFRT.ECOG 1484研究显示，8疗程CHOP治疗达CR后给予IFRT巩固可改善患者DFS，控制局部症状，而GELA 93-4研究则表明4疗程CHOP后加与不加IFRT无论EFS还是OS均相当。 引入利妥昔单抗后，SWOG 0014研究表明，对于aaIPI=0且不伴有巨大肿块的早期DLBCL患者，3疗程R-CHOP+IFRT的4年OS达92%，与MInT研究疗效相仿，因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）2009年指南推荐，对于早期不伴巨大肿块的患者，给予3疗程R-CHOP+IFRT或6～8疗程R-CHOP。 可见，放疗可使部分早期DLBCL患者获益。那么，哪些患者可从中获益？塞恩（Sehn）等的研究提示，PET结果可能是早期DLBCL患者是否接受放疗的一个预测因素，接受3疗程R-CHOP后的患者若PET阴性则无须放疗。 纵隔大B细胞淋巴瘤 纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）为DLBCL的一种特殊亚型，约占DLBCL的6%～10%。回顾性研究表明，增强剂量化疗方案（如MACOP-B、VACOP-B）用于PMBCL一线治疗优于CHOP或CHOP样方案。由于PMBCL细胞表达CD20，引入利妥昔单抗能否提高其疗效？对此目前没有明确的结论，但上述几项利妥昔单抗治疗DLBCL的临床试验的入组患者中均有PMBCL患者，例如MInT研究中PMBCL患者占入组总数的11%，因此推测利妥昔单抗联合化疗可以进一步提高对PMBCL的疗效。邓利维（Dunleavy）等比较了DA-EPOCH与R-DA-EPOCH对初治PMBCL患者的疗效，两组分别中位随访8.6年和3.4年，R-DA-EPOCH组OS达100%，EFS达94%，高于DA- EPOCH组的94%（P=0.1）和64%（P=0.036），研究者认为利妥昔单抗可提高PMBCL疗效。 由于大部分PMBCL患者均伴有纵隔巨大肿块，单纯化疗可能不能完全使之消除，因此IFRT曾普遍应用于PMBCL患者。意大利回顾性研究提示，IFRT可能使对化疗有效者进一步获益，但来自英国哥伦比亚的研究结果则显示巩固性放疗并不能提高生存率。Dunleavy等也认为，在R-DA- EPOCH化疗背景下可以不用放疗。因此，是否需要对PMBCL患者进行放疗，以及哪部分患者需要放疗还有待进一步明确。

CML慢性期患者的初始治疗（1）酪氨酸激酶抑制剂治疗 伊马替尼是第一代高度特异的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），直接靶向白血病致病基因产物—BCR-ABL融合蛋白。其作用机制为通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP，阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，抑制Ph阳性细胞增殖，从而破坏了CML细胞的生存途径。此药的研发模式和临床试验的成功开创了CML治疗的新纪元。伊马替尼对初治的早慢性期、干扰素a失败的晚慢性期、加速期和急变期的CHR率分别为98%、94%、87%和37%，CCR率分别为92%、57%、45%和8%。早慢性期和晚慢性期患者中获得CCR者MMR率分别为80%和39%，前者预计5年、后者预计6年未进入加速期或急变期生存率分别为93%和61%，获得细胞遗传学和分子学缓解有利于长期存活。随机对照的IRIS研究证实，对于初治的CML慢性期患者，伊马替尼较干扰素a+低剂量阿糖胞苷显示出更快、更高比例地获得细胞遗传学和分子学缓解，以及较低的疾病进展率和更好的耐受性。伊马替尼治疗1年时获得的细胞遗传学和分子学效应可以预示远期生存结果：获得CCR患者与未获MCR者相比，预计5年未进入加速期或急变期生存率分别为97%和81%；获得MMR与未获CCR者相比，分别为100%和87%，P值均<0.001。与以往的药物相比，伊马替尼使慢性期和加速期患者生存期显著延长，改写了CML的病程。尽管急变期患者生存期无明显改善，但有更多机会获得血液学缓解，为进行allo-HSCT提供了可能。当今，伊马替尼已成为CML各期的一线治疗。 用法：慢性期为400mg/d，加速期和急变期为600mg/d，持续口服，疗效不佳时可增加为800mg/d。主要副作用为血液学毒性，疾病晚期更为严重，应尤其重视治疗早期（前3个月内）的血液学监测和支持治疗；常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等，均可耐受或可控制。 伊马替尼为白血病基因产物的抑制剂，不能根除致病基因。因此，即使患者获得分子学缓解也需终生服药，停药会导致疾病复发。 1）慢性期患者TKI一线治疗： 慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），推荐首选伊马替尼400mg/次，每天一次。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子反应，随时调整治疗方案。 有国内伊马替尼治疗CML患者回顾性研究表明，诊断至开始服用伊马替尼的时间是显著的预后因素，该时间越长，获得满意疗效机率越低。所以应强调尽早开始伊马替尼治疗。 尽管如此，在伊马替尼400mg/d治疗过程中，仍应监测伊马替尼的各种副作用，包括血液学不良反应和非血液学不良反应。 对于血液学不良反应的监测及处理如下：出现3/4级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数ANC<1.0×109/L），暂停用药，直至ANC≥1.5×10/L；如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后ANC <1.0×10/L持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。 如出现3/4级血小板减少（血小板计数<50×10/L），暂停用药，直至血小板计数≥75×10/L。血小板计数<30×10/L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后血小板计数<50×10/L持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗； 如出现3～4级贫血：尽管促红细胞生成素（EPO）治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。 伊马替尼400mg/d治疗过程中，出现非血液学不良反应，按照以下原则处理：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%-33%（不少于300mg/天）重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验；②腹泻：对症支持治疗；③水肿：利尿剂，支持治疗；④浆膜腔积液：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下；⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料；⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药。 2.）慢性期患者TKI二线治疗： 慢性期患者TKI二线治疗适应症：伊马替尼不耐受者可选择达沙替尼或者尼洛替尼；伊马替尼疗效欠佳者，伊马替尼加量或者选择达沙替尼或者尼洛替尼；伊马替尼治疗失败者，选择达沙替尼或者尼洛替尼，进展至AP/BP期者或者检测出T315I突变者，行异基因造血干细胞移植。 以ABL激酶域点突变为依据转换二代TKI。参照BCR-ABL激酶突变类型进行二代TKI选择：T315I突变，尼洛替尼及达沙替尼均耐药；F317L、V299L及F315A突变，尼洛替尼有效；Y253H、E255V/K及F359C/V突变，达沙替尼有效。 尼洛替尼是一种选择性的Bcr - Abl抑制剂，其抑制作用比伊马替尼强30倍以上。在伊马替尼治疗失败患者的临床试验研究中显示了尼洛替尼的有效性。CML慢性期患者，尼洛替尼400mg口服，每天两次，可使40-50%的患者达到完全细胞遗传学反应；预期2年的生存率是91%。尼洛替尼被批准用于伊马替尼失败后的CML慢性期和加速期的治疗。 达沙替尼是一种双重的SRC - Abl的抑制剂，它在体外对Bcr - Abl抑制作用比伊马替尼强300倍。临床试验显示，达沙替尼对伊马替尼治疗失败各期患者均有效。在CML慢性期患者，达沙替尼使50-60%的患者达到完全细胞遗传学反应；2年生存率是90%。达沙替尼被批准用于伊马替尼治疗失败后的CML各期治疗和Ph阳性急性淋巴细胞白血病。 剂量：达沙替尼100mg/d，尼洛替尼400mg bid。 尼洛替尼及达沙替尼均有一定的不良反应，在治疗过程中应密切监测。 尼洛替尼应用过程中，对不良反应的处理如下：①出现QT间期延长：QT间期大于480msec，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围；如在2周内QT间期恢复至450msec以内且在基线20msec以内，以原用药剂量重新开始治疗；如在2周内QT间期恢复至450-480msec，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗。恢复用药7天后应当复查ECG以检测QT间期。②肝脏、胰腺毒性：出现3-4级肝脏、胰腺毒性（肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高），暂停用药直至症状恢复至≤1级并减量至400mg/d重新开始治疗。③其他症状如头痛、恶心、及腹泻：对症支持；④皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药。 应用尼洛替尼用药注意事项：①尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食；②接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼；③尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平；④避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂；⑤合并肝功能损伤的患者应减低剂量；⑥重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。（2）其他治疗干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗。达沙替尼或者尼洛替尼治疗治疗失败者，可行allo-HSCT。另外，对于经济条件不允许进行以上治疗的患者，可以予羟基脲或高三尖杉酯碱等化疗药物维持。CML进展期治疗（1）加速期治疗：1）既往未使用TKI者：既往未使用TKI者，可首先给予伊马替尼600mg/天，或达沙替尼140 mg /d，或尼洛替尼400mg bid，病情回复至慢性期者，可继续应用伊马替尼治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。2） 伊马替尼治疗过程中病情进展者：对于伊马替尼治疗过程中病情进展者，应根据BCR-ABL突变分析，换用二代TKI，如达沙替尼140 mg /d，或尼洛替尼400mg bid，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。（2）急变期治疗：1）既往未使用TKI者：对于既往未使用TKI者，首先给予伊马替尼600mg/天或达沙替尼140 mg /d，以期使其能够回复至慢性期，顺利回复至慢性期者，应尽早行allo-HSCT。无allo-HSCT条件者可继续应用伊马替尼或化疗。有条件者可进行临床研究，如三尖杉酯碱或联合化疗。2）伊马替尼治疗过程中急变者：对于伊马替尼治疗过程中急变者，首先进行骨髓形态检查、流式细胞学检查、细胞化学检查（过氧化物酶，TdT等）、细胞遗传学检查等评估。确定为急淋变或急髓变。根据BCR-ABL突变分析，换用二代TKI，如达沙替尼140 mg /d，或尼洛替尼400mg bid和/或联合不同化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。

慢性髓细胞白血病患者占白血病发病人群的20%左右，目前慢性髓细胞白血病治疗的最大障碍就是患者的医疗费用问题。“格列卫/达希纳”是治疗慢性髓细胞白血病的靶向药物，诺华制药与中华慈善总会开展了患者援助项目计划，纳入新农合报销范畴（正在进行中）并参与援助计划，患者一年大约花费1万多元。一个治疗年期间，患者前3个月购药后按新农合比率报销，后9个月的药物免费赠送。 施达赛慢粒援助项目启动 更多患者获得治疗机会 为了满足耐药或不耐受慢粒患者的治疗需求，减轻低保/特困和部分低收入患者的用药负担，让更多患者能够及时获得药品援助以更有效地控制疾病进展，改善生存质量，中国癌症基金会通过百时美施贵宝的药品捐助支持，在全国开展"一路爱相伴"施达赛中国患者援助项目。 该项目将从今年8月1日起开始接受患者申请，为低保/特困和低收入的急需施达赛治疗的慢性髓细胞白血病患者提供全部或部分免费援助。项目将覆盖全国共21个城市、82家医院，并设立13个免费发药点，首批来自全国各地的150多名项目指定医师将参与到项目中，为患者提供服务。